ارتباط معکوس بین غلظت بالای HDL-C و بیماریهای قلبی عروقی با پایه آترواسکلروز برای اولین بار در حدود 40 سال پیش گزارش شد و مطالعات اپیدمیولوژیک مختلف تائید کردهاند که HDL-C یک فاکتور محافظتی قوی در برابر بیماریهای قلبی عروقی با پایه آترواسکلروز است. این ارتباط قوی منجر به شکل گیری این فرضیه شد که مداخلات به منظور افزایش غلظت HDL-C میتواند موجب کاهش خطر بیماریهای قلبی عروقی شود. داروهای مهار کنندهی CETP به منظور افزایش غظلت HDL-C طراحی شد و توانست HDL-C را تا 72% افزایش دهد، اما بر خلاف انتظار مرگ و میر در اثر بیمارهای قلبی عروقی نیز در این افراد افزایش پیدا کرد. از طرفی برخی جهش های ژنتیکی نادر در افراد با HDL-C بالا وجود داشته که موجب افزایش بیماریهای قلبی عروقی در این افراد میشود.
شواهد اخیر موجب تردید در مورد کارایی HDL-C به عنوان یک هدف تشخیصی و درمانی شد و مطالعاتی در زمینه بررسی ارتباط عملکرد HDL با بیماریهای قلبی عروقی انجام گرفت که یکی از مهمترین آنها مطالعه ی آقای دکتر Amit V. Khera و همکارنشان بود که در New England Journal of Medicine با Impact Factor=59.5 منتشر شد و تا کنون بیش از هزار ارجاع به آن داده شده و به عنوان نقطه ی عطفی در مطالعات لیپوپروتئینها و بیماریهای قلبی عروقی شناخته میشود.